跟着机械人流程自愿化(RPA)以及AI本事的不息成熟，药物警备数字化不息升级改造，告竣了ICSR递交端正的RPA改造和AI实行，依据差异地域监禁机构恳求自愿实践相干ICSR递交，低浸药物警备本钱和晋升成果，告竣企业药物警备的数字化转型。

　　[摘要]药物警备是药品全人命周期质料解决的首要实质，是确保民多用药安详的首要本事。我国首版《药物警备质料解决榜样》(GVP)的发表饱舞了我国药物警备本事的筑筑。作战健康我国药物警备轨造和体例是而今药品监禁机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待治理的庞大题目和挑拨。个例安详性讲述(ICSR)递交质料担保体例筑筑，是饱动企业药物警备轨造筑筑和当局与企业危险疏通的有用处径。本钻研基于国表里医药企业正在ICSR递交中面对着的术语分别、体例对接杂乱性以及递交合规性恳求等方面的挑拨，依据一切质料解决(TQM)“人、机、料诚信、法完美电竞、环”思绪，对ICSR递交质料担保中的职员恳求、音讯体例、数据质料、原则程序、质料认识和诚信文明等重点举行领会，以餍足当局和企业危险疏通进程中的药物警备恳求。

　　药品安详事合国民全体身体矫健和人命安详。2019年8月26日颁发的《中民共和国药品解决法》显然 “国度作战药物警备轨造，对药品不良反响及其他与用药相合的无益反响举行监测、识别诚信、评估和管造”。2021年5月10日国务院办公厅发表的《国务院办公厅合于一切强化药品监禁本事筑筑的实行见地》(〔2021〕16号)提出“筑筑国度药物警备体例”“造订药物警备质料解决榜样”等。2021年5月13日，国度药品监视解决局发表的我国首版《药物警备质料解决榜样》(GVP)，进一步饱舞了我国药物警备本事的筑筑。作战健康我国药物警备轨造和体例是而今药品监禁机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待治理的庞大题目和挑拨。

　　GVP恳求MAH将“药品不良反响讲述合规性”的质料管造目标纳入满堂GVP质料目的。向监禁机构递交个例安详性讲述(individual case safety reports，ICSR)是药物警备行动中一项根基性、合规性、高频率职业。MAH或发展药物临床试验的药品注册申请人应依据原则规章的递交限造、时限及办法，实时、确实地完毕递交恳求。ICSR递交可采用电子传输办法。作战、保全和保护ICSR递交相干流程和文献纪录，是药物警备审计或监禁机构的检验项之一。

　　ICSR递交虽是全部安详性讲述解决流程中的扫尾职业，但却又是GVP合规性的影响目标之一。若浮现高频或洪量的讲述延迟递交，依据药企的质料解决体例，或许将被纪录为展现项。目前，国内企业ICSR递交进程中的质料担保全正在较多题目，需求进一步梳理各症结、理清流程和显然要害因素等。鉴于此，本钻研模仿国际人用药品注册本事和洽会(ICH)指南文献和履行阅历，领会和总结而今国内个例药品不良反响讲述以E2B Gateway办法递交进程中面对的题目，梳理ICSR递交进程中质料担保重点，以期为渊博药物警备从业职员供给履行参考。

　　药物警备是药品全人命周期质料解决的首要实质，药物警备轨造的作战是确保民多用药安详的首要保险。监禁机构实行强造性解决的本事支柱席卷国内已实行的不良反响监测和讲述解决相干原则、ICH发表的本事指南，以及改日的数据解决本事榜样等(见表1)。而今国表里药物警备轨造仍然与互联网本事相交融，ICSR和按期安详性更新讲述(PSUR)也已告竣电子化流程计划和实行。

　　申办者递交ICSR，实质应该完美、榜样、确实，适应相干恳求。此中“递交”，英文submission，指MAH或药品注册申请人按递交端正，正在规章时限内向监禁机构递交餍足恳求的ICSR，并取得确切回执的完美进程。“递交”现已成为环球药物警备行业习气用语。基于起源国和递交国的差异，ICSR递交有两品种型。当起源国与递交国无别，则称为国内递交；如起源国与递交国差异，则称为跨国(环球)递交。

　　监禁机构，英文可吐露为Health Authority或Regulatory Authority，欧盟常吐露为National Competent Authority，凡是指国度层面的药品监视解决部分/机构。我国与药物警备相干的监禁机构重要席卷国度药品监视解决局药批评判中央/国度药品不良反响监测中央和国度药品监视解决局药品审评中央。常见的表洋药品监禁机构有欧洲药品解决局(EMA) 、美国食物药品解决局(FDA)、英国药品和矫健产物解决局(MHRA)、韩国食物和药品安十足(MFDS)和日本药物及医疗器材解决局(PMDA)等。

　　医药行业行动强造性监禁的行业，需求与监禁机构维系亲昵疏通，转达药品安详性音讯；从药品监禁角度，我国显然规章“药品解决应该以国民矫健为中央，争持危险解决、全程管控、社会共治的规矩，作战科学、厉厉的监视解决轨造，一切晋升药品格料，保险药品的安详、有用、可及”。

　　ICH E2B重假使相合ICSR数据电子传输的系列指南文献。E2B Gateway递交，又称网合递交，指数据交流任事，即ICSR通过体例对体例的办法传输，发送方依据 ICH E2B(R2/R3)或其他ICH成员国/区域指南的E2B领导规矩，以E2B榜样向罗致方举行数据电子传输(EDI)的办法，并取得正向结果的完美进程，Gateway属于EDI传输。

　　基于音讯化体例的ACK(acknowledgement，确认)递交回执是一种文献音书，是合照发送方发送可扩展记号讲话(ICSR XML)文档的处罚情景，发送方可依据ACK文献音书采用进一步的处罚手腕。ACK席卷ICSR XML文档音书满堂处罚情景和每份ICSR的罗致情景。每份ICSR罗致败北的形容由多个条件构成，条件之间利用分号分开，每个条件形容数据元素验证败北的原故，或是元素之间合系性验证败北的原故。

　　而今，医药行业中对“个例讲述向监禁机构递交”的药物警备专业术语名称称号差异，如“讲述”和“递交”，而我国GVP常采用“提交”一词。CIOMS VI职业组讲述中曾提到为了便利，有时或许会混用“讲述”和“递交”两个术语。然而，因“讲述”和“递交”对应的英文判袂为“reporting”和“submission”，本钻研以为二者存正在实质分别 。

　　当片面或机构向药物警备解决部分讲述不良事项时，此处“向药物警备部分讲述”和“向监禁机构讲述”的寓意并不无别。若都利用“讲述”一词，或许会变成：①未提及“讲述”对象，易混浊；②失误以为一朝向监禁机构讲述，会对企业晦气，或许会影响内部不良事项上报率。以是，本钻研提倡医药企业内部、各机构上下须团结对“递交”术语的剖释。

　　2003年，ICH E2B职业组修订E2B(R2)指南；2005年5月，发表修订版E2B(R3)并供民多接头；2012年11月，完毕第4阶段ICSR电子传输指南(E2B)的发表准备。目前，席卷巴西、欧洲、美国、加拿大和日本等多个国度和地域(见表2)已劈头实行E2B(R3)程序。2017年6月，我国插足ICH，2018年6月成为ICH 解决委员会成员，饱舞了我国药品监禁与国际药品监禁的疾捷接轨，劈头实用ICH各级领导文献。将个例讲述递交至监禁机构是企业的主体仔肩，固然国内大局限企业尚不明白E2B内在和流程，但我国2018年发表的《药物临床试验功夫安详性数据疾喜讲述的程序和圭表》显然了可疑且非预期要紧不良反响(SUSAR)讲述务必以E2B(R3)程序举行递交。

　　跟着我国医药企业的疾捷开展以及国际化历程的殷切需求，医药企业向表洋监禁机构递交ICSR的频率越来越高。日本PMDA诚信、欧盟EMA、韩国MFDS等表洋监禁机构显然恳求，医药企业递交的ICSR务必恪守E2B(R3)程序，尽管具有成熟质料解决体例和药物警备体例的跨国公司也不各异。而医药企业数据库能否与监禁机组胜利对接，断定了ICSR递交的合规性。

　　而今因很多国度已劈头利用或升级至ICH E2B(R3)，于是表地药物警备监禁机构和医药企业的药物警备数据库均面对着体例对接和电子传输进程中的各样挑拨。对医药企业而言，重要面对着疏通办法、报错领会和体例升级等实际题目。①疏通办法方面，医药企业正在正式递交ICSR前，需求提前完毕与监禁机构的体例对接测试；正在对接测试症结进程中或许会涉及与监禁机构的面临面疏通，以及仅通过Jira(一种正在线提交音讯的疏通办法)相干互动等非直接的疏通，于是或许面对讲话欠亨的挑拨。②报错领会方面，体例测试进程中，所递交的ICSR浮现递交回执的报错情景，但对应的区域指南(如《个例安详性讲述 E2B(R3)区域实行指南 》)并未显然指出诚信，于是或许面对不息试错的挑拨。③体例升级方面，无论是表洋药物警备数据库，仍是国内自帮研发的数据库，均需求发展环球ICSR递交营业，局限国度恳求依据本土讲话举行递交，有的体例恳求具备承载环球营业、加大开采和升级及讲话翻译的需求，于是或许面对开采升级的时限挑拨。

　　别的，医药企业正在某些国度递交ICSR还面对文献合规性恳求的挑拨。ICSR递交的合规性，目前各国尚无全部的量化目标。欧盟EMA的GVP以及我国首版GVP提到质料解决及合规性恳求，此中ICSR递交合规性是此中首要的构成局限。然而，EMA的GVP以及我国首版GVP均未显然ICSR递交合理的质料目标及其全部的合规阈值。以是，药物警备从业职员正在造订ICSR递交质料目标时面对着“无章可循”的挑拨。

　　基于药物警备轨造实行ICSR递交所面对的各样挑拨和不确定情景，本钻研提倡采用一切质料解决(TQM)思绪，从“人、机、料、法、环”(5M1E)角度，确定ICSR递交相干的职员、工全部例、数据、流程和企业文明等方面的质料担保重点。

　　ICSR递交职员凡是分为3种情景：专职、表包及兼职(脚色)。①当月度递交ICSR文献量到达几百份以上、涉及环球多个国度、需求举行翻译时，可思虑创立专职递交职员，乃至是专职递交团队。②当月度递交ICSR文献量一连巩固正在较大数目(百份以上，几百份以下)，文献中上市后反应数据和上市前后境表讲述等也时常涉列，企业内部又无足够职员完毕ICSR递交职业，可能正在商定流程及质料恳求的根基上，酌情思虑第三方任事商来经受递交职业。③当月度递交ICSR文献量少于百份状况时，提倡由ICSR处罚职员经受ICSR递交职责。ICSR处罚职员对待ICSR递交的熟练水平、计划职业以及题目处罚和判别上更具上风，更加是对待跨国医药企业，时常晤面对ICSR递交需求适应各国国情和监禁恳求、讲话翻译转化等职业，于是表地药物警备ICSR处罚职员经受监禁机构的ICSR递交职业或许更为适宜。

　　“互联网＋药品监禁”履行和遵照ICH指南恳求的情况下，医药企业务必具备ICSR递交的东西或体例，席卷ICH E2B程序的药物警备数据库、各国特定的文献递交程序和药物警备术语库翻译辅帮东西等。

　　①采用ICH E2B榜样的药物警备数据库或许已成为药物警备体例中的最低程序之一。正在数据库中设备差异的药监机构端口，告竣E2B Gateway电子递交成为当下造药工业界的主流。ICH E2B字段多达300多个，每个数据元素均有特定的验证程序。以是，正在遴选数据库时，需求确认是否餍足ICH E2B榜样和适应ICH E2B(R3)程序。

　　②担保递交的ICSR质料需餍足各国特定的文献递交程序。跨国医药企业应拥有环球团结讲话程序的数据库；凡是以英语行动数据库的重要讲话，环球各个国度利用英文举行递交文献的录入和处罚；对非英语国度，正在文献处罚完毕后，或许需求对文献中的局限字段或十足字段举行翻译，以表地讲话的ICSR举行递交。我国以中文行动数据库重要讲话的医药企业，需求加多英语或日语或其他语种的附庸数据库，餍足主讲话国度以及非主讲话国度的数据处罚和文献递交。全部做法席卷正在各个国度ICH E2B(R3)程序的根基上补充区域字段诚信诚信，如我国、欧盟、韩国、日本均有区域字段，餍足表地监禁机构的ICSR递交恳求；药物警备数据库需餍足可导出区域监禁特定恳求的表格，如Word、PDF文献式样和E2B XML的恳求。

　　③ICSR质料担保需求具备药物警备术语库的翻译辅帮东西。跟着人为智能(AI)越来越平常地运用于数据处罚，药物警备范畴特定的术语翻译气魄、翻译恳求及程序可通过药物警备翻译辅帮东西和术语追念卡库告竣，同时还可连合多种讲话转换功用，进一步晋升ICSR递交的职业成果。

　　强化所递交的ICSR数据质料席卷强化原始数据的可用性、文献处罚切实实性和文献结果的可体现性等质料恳求。

　　①强化所递交ICSR的原始数据质料。ICSR原始数据的搜求进程应尽量确切、完美、确实；向监禁机构递交的ICSR均为有用文献，非有用文献则需求随访。应尽或许随访或核实，取得更为注意的音讯，更科学、客观地评估药物－事项组合的合系性。

　　②强化所递交ICSR处罚切实实性。ICSR需求有团结的录入指南或操作手册等榜样，同时药物警备体例中需求设备相应的校验功用，席卷逻辑校验、E2B校验、质料管造(QC)帮手等东西，可晋升ICSR处罚质料，可低浸后续检验和审计的监禁本钱。

　　③强化所递交ICSR的结果可体现性。需求将整个ICSR递交行动的进程和结果的纪录文献按存档举行解决，正在药物警备数据库或其他文档解决体例中举行存储，以备药品监禁机构检验和审计时随时调阅。

　　各国药物警备轨造席卷GVP等相干原则犬牙交错，需求一连跟踪原则蜕变，举行汇总、下载和存档，并加以领会息争读，实时更新药物警备职业流程。需要时，需求思虑加多人力资源和步骤装备的进入，以登科三方药物警备委托任事。基于表地法令原则和监禁机构的质料恳求，需求作战一套完美的ICSR递交解决体例文献并造成团结程序，以榜样ICSR递相易程，如ICSR递相易程文献席卷规矩性恳求、程序操作流程和质料解决流程等。见表3。

　　ICSR递交胜利的程序是正在规章时代内递交至监禁机构，并能罗致到确切的ACK回执或界面胜利提交的提示。而今国际上尚无团结通用的ICSR递交合规性的质料程序，各样身分都或许惹起ICSR递交的延迟，医药企业或构造正在实际职业中或许无法所有做到100%的合规恳求。因此，正在设定ICSR递交的质料目标时，可依据ICSR文献量合理创立递交合规率，如可依据欧盟和MHRA及药物警备行业通用端正，提倡以98%行动递交合规目的；可依据局限监禁机构领导文献设定低于95%警备线 加强递交ICSR的时限和诚信认识

　　ICSR递交申报者需求依照时限认识、诚信认识，确保ICSR递交的实时、确切和有用性。ICSR递交有厉厉的时限恳求。按ICH E2A恳求，环球对待上市前SUSAR讲述的递交时限为7/15 d，而上市后讲述的递交时限略有差异；上市后讲述的递交按我国药监恳求为15/30 d。我国首版GVP恳求“个例药品不良反响讲述应该按规章时限恳求提交。要紧不良反响尽疾讲述，不迟于获知音讯后的15日，非要紧不良反响不迟于获知音讯后的30日。跟踪讲述依据个例药品不良反响讲述的时限提交。讲述时限的肇端日期为MAH初次获知该个例药品不良反响且适应最低讲述恳求的日期”。因此，ICSR讲述的转达者(或许是企业内部员工)应尽或许正在获知的24 h内举行上报；对ICSR讲述的处罚者，应正在录入、QC、医学评审、讲述完毕锁定及递交性判别等节点上，依据规章的时限完毕职业。尽管ICSR递交合规率是一个显然量化特色的质料目标，正在ICSR递交实践进程中，应永远厉厉依照以结果为凭借，维系不作假和诚信为本的职业素养，从而一连晋升ICSR递交质料。

　　药物警备轨造ICSR递交行动质料解决中的首要症结，通过TQM质料解决的“人、机、料、法、环”思绪完美电竞，照旧可能拆分出诸多质料管造细节，如职员恳求、音讯体例、数据质料、流程程序和时限诚信认识等因素，以升高ICSR递交监禁机构切实实性和实时性。跟着机械人流程自愿化(RPA)以及AI本事的不息成熟，药物警备数字化不息升级改造，告竣了ICSR递交端正的RPA改造和AI实行，依据差异地域监禁机构恳求自愿实践相干ICSR递交，低浸药物警备本钱和晋升成果，告竣企业药物警备的数字化转型。完美电竞诚信药物防备轨造中个例平和性叙述(ICSR)递交质料保障沉生理会